女性倾向跨性别者科学: 法国关于醋酸环丙孕酮和脑膜瘤风险的研究的最新进展以及对女性倾向跨性别者的影响 (Recent Developments on Cyproterone Acetate and Meningioma Risk Out of France and Implications for Transfeminine People)

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法国关于醋酸环丙孕酮和脑膜瘤风险的研究的最新进展以及对女性倾向跨性别者的影响

作者 Aly W. 首次出版于 04/24/2020 最后修改于 08/06/2021
译者 昭心 翻译于 10/29/2021

免责声明

本文由英文原文翻译而成。由于译者的能力有限,对原文,尤其是专业内容的翻译可能存在错误。本文不构成任何医疗、处方建议。如有需要,请读者在专业医疗工作者指导下接受治疗。

摘要

醋酸环丙孕酮 (CPA) 在女性化激素治疗中经常被作为孕激素和抗雄激素药物使用。在女性倾向跨性别者常用的剂量下,它具有极强的孕激素作用。虽然约 2 至 3 mg/天 的剂量就可以提供近似女性月经周期黄体期的正常孕酮水平,女性倾向跨性别者的CPA用量通常会达到 25 至 100mg/天。2018年,法国政府法国政府发表了一项大型流行病学研究的结果。该研究显示典型的高剂量CPA会带来剂量依赖的高脑膜瘤 (一种激素敏感的脑肿瘤) 风险。文章显示连续循环使用CPA (每月 20 天) 50 mg/天 持续 5 年以上或 25 mg/天持续 10 年以上时需要手术的脑膜瘤发病风险提高了 20 倍。后续的研究复现了这些结果。因为这些发现,CPA的临床应用已经受到了限制,剂量也大大减少。幸运的是,对女性倾向跨性别者来说,低剂量的CPA (如 5 至 10 mg/天) 仍然是抑制睾酮的高效手段。尽管如此,考虑到脑膜瘤和其他各种并发症的风险,仍建议女性倾向跨性别者谨慎而有限度的使用CPA。例如仅对非脑膜瘤高风险人群在有限的时间内 (如 2 年) 低剂量使用。

引言

醋酸环丙孕酮 (CPA) 是一种女性化激素治疗中常用的孕激素和抗雄激素。女性化激素治疗的常规剂量CPA有极强的孕激素作用。因为其提供的极强的孕激素暴露,CPA被证实有脑膜瘤 (一种罕见的良性 (非癌性) 脑肿瘤) 风险。脑膜瘤是脑膜肿瘤,脑膜包裹着大脑和脊髓。虽然不是典型的恶性 (癌性) 肿瘤,脑膜瘤仍然会导致各种并发症,如视力障碍、头痛和癫痫发作。CPA诱发的脑膜瘤患者可能需要进行脑部手术,甚至可能死亡。维基百科上有关于CPA和脑膜瘤主题的更多信息。在维基百科上可以找到已知CPA诱发的脑膜瘤的病例报告表

法国近期的一项研究表明CPA诱发脑膜瘤的风险比既往认知要高得多 (ASNM/CNAM) 。本文讨论了这些发现和及其对女性倾向跨性别者使用CPA的影响,包括更安全地使用CPA的建议。

法国近期发现

CPA诱发脑膜瘤的病例报告始见于2007年,这些报告导致法国政府于2011年在CPA生产信息中添加了警告,并对CPA诱发脑膜瘤的风险进行了大规模的流行病学调查。他们于2018年公布了他们的发现并报告如下 (ASNM/CNAM) :

  • 该研究规模非常大,包含 290,000 人次年的 CPA 治疗随访。

  • 连续 6 个月使用CPA超过 25 mg/天时CPA诱发脑膜瘤的风险增加 7 倍。连续 5 年每月 20 天使用CPA超过 50 mg/天时,风险增加 20 倍。因此风险程度与剂量和使用时间联合决定的暴露强度呈强相关性。

  • 连续 5 年每月 20 天使用CPA超过 50 mg/天时,每 1000 人中约 4 人会诱发需要手术治疗的脑膜瘤。这个数据低估了CPA诱发脑膜瘤的真实发病率,因为它只包含进行手术治疗的病例。

  • 2007 年至 2015 年间,法国有超过 500 例CPA诱发的脑膜瘤手术病例报告。未手术的病例数目未知,但可能要高得多。

  • 脑膜瘤的人群发病率总体上与年龄有很强的相关性,20 岁以下人群每年每 10,000 人中约有 0.14 人患病,85 岁以上人群每年每 10,000 人中约有 4.9 人患病 (相差 35 倍) 。总体而言每年每 10,000 人中平均有 0.8 人患病。因此,CPA诱发脑膜瘤的风险也与年龄高度相关。

  • 停止使用CPA后,脑膜瘤的患病风险大幅降低。

因为上列发现,发生了下列事实 (ASNM / CNAM) :

  • 在法国境内设置了用于咨询CPA诱发脑膜瘤的免费电话

  • 建议所有开始使用CPA的患者在治疗开始后 6 个月内进行一次MRI检查。此外,所有使用CPA的患者应在治疗 5 年后再次进行一次MRI检查,然后每 2 年进行一次额外的MRI检查。

  • 由于年龄原因,建议绝经后的女性不要使用CPA。

  • 曾有过CPA是否应该退市的讨论,但最终被否决了。其中部分原因是女性倾向跨性别者对CPA激素治疗的依赖。

  • 从2018年9月到2019年9月,法国CPA的销售额下降了 73%。同期螺内酯的销售额增长小于这个幅度。

  • 法国也在研究其他高剂量孕激素制剂诱发脑膜瘤的风险,包括醋酸诺美孕酮 (Lutenyl) 和醋酸氯地孕酮 (Luteran)。

  • 法国要求欧洲药品管理局 (EMA) 对CPA和脑膜瘤的关系进行审查。该审查于2019年年中开始 (Chustecka, 2019)。2020年2月,EMA宣布在欧盟内限制CPA的临床使用 (EMA, 2020) 。这些限制包括仅在其他治疗手段失效后才能使用CPA,以最低有效维持剂量使用CPA (EMA, 2020; Chustecka, 2020) 。这些限制对CPA剂量达到或超过 10 mg/天 的处方有效 (EMA, 2020; Chustecka, 2020) 。英国药品和保健品监管局 (MHRA) 于2020年6月发布了醋酸环丙孕酮的药物安全更新 (MHRA, 2020) 。

这篇2018年的法语新闻文章 (通过谷歌翻译从法语翻译成英语) 简洁的讨论了一部分进展。一些最近的文献出版物也讨论了这个话题 (Schmutz, 2018; Gerson, 2018; Coubret et al., 2019; Plu-Bureau, 2019; Senofonte, Pallotti, & Lombardo, 2020) 。法国政府流行病学研究的长篇报告在这里 (PDF; 128页) 和这里 (PDF; 106页) 提供了更多信息。法国政府在这里 (PDF; 9 页; 英文翻译在这里) 提供了一份更简洁的报告。不幸的是,这些材料中的大部分都是法语或其他非英语语言,英语使用者无法获得翻译 (但是谷歌翻译很有用) 。

对女性倾向跨性别者的影响

女性倾向跨性别者倾向于高剂量使用CPA。约 2 至 3 mg/天 的剂量就可以提供近似女性月经周期黄体期的正常孕酮水平,但指南建议的女性倾向跨性别者CPA使用剂量通常可达 25 至 100 mg/天。这种孕酮暴露水平已经达到甚至高于女性在怀孕期约比黄体期高 20 倍的孕酮暴露水平。除了脑膜瘤,高剂量的CPA常与血凝块、催乳素瘤和肝毒性联系在一起 (Wiki; Aly W., 2019) 。长期使用CPA等孕激素治疗也可能会增加患乳腺癌 (Aly W., 2020; Wiki-Table; CGHFBC, 2019; de Blok et al., 2019) 和心血管疾病 (Wiki-Table; Stefanick, 2010) 的风险。高剂量的CPA还有很多其他的未知安全风险,正如我们近期才发现CPA有诱发脑膜瘤的风险这一事实。使用尽可能低剂量的CPA很可能会将其各种健康风险降至最低。

女性倾向跨性别者使用的CPA的剂量往往远超必要剂量。CPA似乎在仅 5 至 10 mg/天 的剂量下在睾酮抑制方面达到最大有效性。请参阅我关于此话题的文章Meyer et al. (2020) 最近证实了低剂量CPA的有效性,他们的结果表明,在与雌激素联合使用时,10 mg/天 与 50 mg/天 的CPA剂量对女性倾向跨性别者的睾酮抑制效果没有区别。这应该清楚的证明了女性倾向跨性别者的CPA使用剂量不应高于 10 或 12.5 mg/天。使用 50 毫克 CPA 片剂和切药器,可以通过每隔一天服用四分之一片至每天服用四分之一片来实现 6.25 至 12.5 mg/天 的CPA剂量。新发现导致的一个结果是在过去几年中针对女性倾向跨性别者的CPA建议剂量有所下降 (Aly W., 2019) 。这种情况很可能在更大程度上在今后继续下去。

脑膜瘤表达孕激素受体 (PRs)以及这些受体的激活被认为会刺激脑膜瘤的增长 (Marosi et al., 2008; Li et al., 2013) 。CPA以外的孕激素和妊娠也被认为与脑膜瘤有关,曾经有过脑膜瘤在怀孕后自发消退的报告 (Li et al., 2013; Wiki) 。女性脑膜瘤的发病率是男性的 2 至 3 倍,女性与男性发病率的比例最高的时期是女性生育高峰期 (Marosi et al., 2008; Wiemels, Wrensch, & Claus, 2010; Li et al., 2013; Wiki) 。月经周期黄体期的孕酮水平上升与女性脑膜瘤的恶化有关 (Marosi et al., 2008; Wiemels, Wrensch, & Claus, 2010; Li et al., 2013; Wiki) 。脑膜瘤也与避孕药和更年期激素治疗 (雌激素-孕激素制剂) 有关 (Li et al., 2013) 。因此,假设这些关联确实是由于PR的激活,那么就脑膜瘤而言,可能没有完全无风险的孕激素或CPA剂量。事实上,即使在 5 至 10 mg/天 的CPA剂量下,也有诱发脑膜瘤的报告,尽管历史上这种剂量的使用相对不常见 (Wiki-Table) 。无论如何,数据表明风险是是与剂量相关的,因此较低的剂量应该具有较小的风险。连续使用 2 至 3 mg/天 的CPA剂量应该有大致与正常女性的生理周期一致的最小的额外脑膜瘤风险。

我们社区内也有CPA诱发脑膜瘤的报告。一名Reddit上的女性倾向跨性别者报告了CPA诱发的脑膜瘤。她12.5 毫克/天的剂量发展为脑膜瘤,她在开始治疗的第一年使用了 12.5 mg/天的剂量,随后降至 6.25 mg/天。一名女性倾向跨性别者YouTuber也报告了CPA诱发脑膜瘤的病例。

对女性倾向跨性别者的建议

鉴于CPA的风险及其即使在低剂量下也具有较高的睾酮抑制效果,以下关于在女性倾向跨性别者使用CPA的建议应该是合适的:

  • CPA应以最低有效剂量使用 (通常不高于 5 至 12.5 mg/天) 。

  • CPA的使用应该是有时限 (例如几年) 而不是长期的。

  • 尽可能使用其他抗雄激素药物代替CPA (例如比卡鲁胺、螺内酯、GnRH激动剂/拮抗剂、雌二醇单药治疗、性腺切除术) 。

  • 老年人 (例如50岁以上) 应避免使用CPA。

  • 有脑膜瘤个人病史或家族病史的人不应使用CPA。

  • 尽可能在医生的指导下使用CPA,服用CPA的人应遵循监测指南 (例如法国的常规MRI) 。

需要注意的是,CPA诱发脑膜瘤的绝对发病率较低,对年轻人和CPA剂量较低 (如 5 至 12.5 mg/天) 的人群来说风险可能更低。更谨慎和严格的使用CPA可能会获得更可接受的安全性。无论如何,脑膜瘤和脑部手术都是很严重的状况,因此不应粗心的使用CPA。

更新

法国政府的研究于2021年2月发表在正式的科学文献中:

  • Weill, A., Nguyen, P., Labidi, M., Cadier, B., Passeri, T., Duranteau, L., Bernat, A., Yoldjian, I., Fontanel, S., Froelich, S., & Coste, J. (2021). Use of High Dose Cyproterone Acetate and Risk of Intracranial Meningioma in Women: Cohort Study. BMJ, 372, n37. [DOI:10.1136/bmj.n37]

一篇刊载于Medscape上的文章涵盖了这项研究,并讨论了对 CPA 使用的后续限制。

丹麦的一项全国性研究复现这些发现 (于2020年12月在medRxiv上发布) :

  • Mikkelsen, A. P., Greiber, I. K., Scheller, N. M., Hilden, M., & Lidegaard, Ø. Cyproterone Acetate and Risk of Meningioma. medRxiv, 2020-12. [DOI:10.1101/2020.12.29.20248395]

最终论文发表于 2021 年 6 月:

  • Mikkelsen, A. P., Greiber, I. K., Scheller, N. M., Hilden, M., & Lidegaard, Ø. (2021). Cyproterone acetate and risk of meningioma: a nationwide cohort study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. [DOI:10.1136/jnnp-2021-326138]

截至2020年8月,阿姆斯特丹自由大学医学中心 (VUMC) 将所有跨性别人士的抗雄激素治疗从醋酸环丙孕酮改为促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂 (VUMC,2020) 。这项改变是因为荷兰药品管理局发布的关于CPA诱发脑膜瘤的警告 (VUMC, 2020) 。VUMC是性别焦虑专家中心的所在地,该中心是世界上最大的跨性别激素治疗护理和研究机构之一,在该领域具有很高的影响力 (Wiepjes et al., 2018; Bakker, 2021) 。据说VUMC为荷兰约95%的寻求激素治疗的跨性别者提供激素治疗,自1972年开设性别诊所以来,已经治疗了约10,000名跨性别者 (Wiepjes et al., 2018; Bakker, 2021) 。

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因此CPA不应随便服用

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难受啊。
12.5mg相当于1/4片华典,虽然也能达到抗雄效果,但依然有风险。
GnRH拮抗剂对成年HRT有效吗?

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有,非常有,也非常贵…

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绝了,。,

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修订声明

本人于 2022 年 10 月 19 日修订了原文,并发布于 MtF.Wiki 附属存档站点。除增加“后记四、五、六”内容之外,还尝试更正了本文当中表达较不通顺的片段,优化了格式。 :heart:

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